Фенокопии ГКМП

Фенокопии ГКМП — первичные генетические заболевания, протекающие с гипертрофией миокарда, но имеющие отличный от ГКМП механизм развития. Еще до широкого внедрения молекулярно-генетических методов изучения некоторые исследователи отмечали, что в некоторых семьях с гипертрофией миокарда неясной природы заболевание имеет весьма своеобразное течение (поражение печени, полинейропатии, синдром предвозбуждения желудочков и т.д.). В дальнейшем при проведении генетических исследований было установлено, что гипертрофия миокарда у этих больных может быть обусловлена болезнями накопления. По разным причинам эти патологии могут протекать атипично, в неклассической форме с преимущественным поражением сердца. Так, В. Sachdev и соавт. при обследовании мужчин старше 40 лет с гипертрофией миокарда неясной этиологии выявили мутации в гене, кодирующем галактозидазу А, у 6% анализируемой выборки. Известно, что мутации в этом гене приводят к развитию болезни Фабри—Андерсона. У более молодых мужчин (моложе 40 лет) с гипертрофиями миокарда неясной этиологии эта патология встречается несколько реже, лишь у 1,5% пациентов. Кроме того, было показа- но, что в 4—12% случаев гипертрофия миокарда неясной этиологии может быть обусловлена мутациями в генах, кодирующих γ2-субъединицу АМР-протеинкиназы (PRKAG2) и мембранный белок-2 лизосом (LAMP2). Мутации в указанных генах приводят к развитию 2 болезней накопления — семейной формы синдрома WPW и болезни Донана соответственно. Все перечисленные нозологии имеют отличный от ГКМП механизм развития, тип наследования (для болезни Фабри и Донана — Х-рецессивный), спектр клинических и гистологических признаков, а также прогноз. Среди причин гипертрофии миокарда неясной природы обсуждаются также мутации в митоходриальных генах (т-РНК митохондрий, АТФ-синтазы и цитохрома b). В детском и подростковом возрасте гипертрофия миокарда неясной этиологии может быть обусловлена болезнью Нунана. Истинный вклад фенокопий в структуру гипертрофий миокарда неясной этиологии остается, к сожалению, пока не изученным. При анализе распространенности мутаций у больных ГКМП в некоторых популяциях обнаружились интересные закономерности, которые в ряде случаев нашли практическое применение. Так, анализ относительно небольших и изолированных популяций позволил выявить статистически значимое увеличение частоты некоторых мутаций. При исследовании этого феномена было обнаружено, что указанные мутации были унаследованы от общего прародителя — явление, известное в генетике как «эффект основателя». Так, при анализе больных ГКМП в Роттердаме (Нидерланды) мутации в 8 генах, кодирующих белки саркомера, обнаруживались у 60% больных. Из них у 70% пациентов имелась мутация в гене MYBPC3, причем 65% из них приходилось на 3 конкретные мутации — 2373insG, R943X и 2864delCT. Такая высокая распространенность этих мутаций была обусловлена наличием «эффекта основателя» в этой популяции. На основании этих генетико-эпидемиологических исследований был разработан ступенчатый метод диагностики ГКМП, включающий в себя начальный этап скрининга на указанные 3 мутации; в их отсутствие проводится генотипирование MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TPM1, ACTC, MYL2 и MYL3. Поскольку поиск мутации является довольно длительным и дорогостоящим процессом, введение скринирующего этапа позволяет упростить процедуру генотипирования. Однако подобная оптимизация диагностики ГКМП возможна только в относительно изолированных и небольших популяциях и не может быть экстраполирована на популяции с большой долей миграции, в которых происходит постоянное смешивание генофондов

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *